Una de las integrantes más activas del clandestino Consejo de Ayuda a Judíos en Polonia (Żegota). Desde el comienzo de la ocupación alemana, Irena Sendler ayudó a sus amigos y conocidos judíos. Su empleo en el departamento de asistencia social de la municipalidad de Varsovia le permitía obtener un permiso para visitar el gueto en cualquier momento. De ese modo logró proveer de ropas, dinero y medicamentos a muchos judíos. Mientras permanecía dentro del gueto utilizaba un brazalete con la Estrella de David, tanto para demostrar su solidaridad como para no llamar la atención.
Durante el verano de 1942 se le solicitó participar de una nueva organización, el Consejo de Ayuda a Judíos, y se convirtió en uno de sus miembros más importantes; además, incorporó al mismo a un gran número de personas que ya colaboraban anteriormente con ella. Una de las especialidades de Irena Sendler era sacar clandestinamente del gueto a niños judíos y dejarlos al cuidado de familias no judías en la zona de Varsovia, las cuales recibían ayuda económica del Żegota. Cada uno de sus colegas tenía a su cargo varios edificios de departamentos donde había niños judíos ocultos, y ella misma se ocupaba de entre ocho y diez de esos departamentos.
En octubre de 1943 fue arrestada por la Gestapo, que la trasladó a la tristemente célebre Prisión de Pawiak, donde fue brutalmente torturada para extraerle información sobre sus actividades. Ante su silencio, la amenazaron con matarla. Sus camaradas de la resistencia sobornaron a un agente de la Gestapo, y así fue puesta en libertad el día de su ejecución. Como oficialmente estaba muerta, debió permanecer oculta durante el resto de la ocupación. A pesar de ello, continuó trabajando clandestinamente para Żegota.
En 1965 fue honrada como Justa de las Naciones por Yad Vashem.