בין שתי מלחמות העולם חיו בעיר כ-1,700 יהודים, כחמישית מתושבי העיר. יהודי קרסניסטב התפרנסו ממלאכה, בעיקר בענפי ההלבשה, וממסחר זעיר. בעיר פעלו מוסדות צדקה וסעד מסורתיים, ושלושה בנקים יהודיים. מוסדות הצדקה והסעד הסתייעו בתמיכת הג'וינט (ראו ב"קישורים רלוונטיים") ובני הקהילה שהיגרו לחוץ לארץ. עוד פעלו בקרסניסטב ספריות ציבוריות וחוגי דרמה. מפלגות ותנועות נוער ציוניות אף הקימו בעיר קיבוצי הכשרה. עוד פעלו בה סניף של אגודת ישראל, ארגוני נשים ונוער אורתודוקסיים וסניף קטן של הבונד. ילדי העיר למדו בחדר ובתלמוד תורה, נוסף על לימודיהם בבית הספר הכללי.

הגרמנים כבשו את קרסניסטב ב-14 בספטמבר 1939. הם הוציאו להורג בתלייה שבעה גברים יהודים ובזזו רכוש מבתי יהודים ומעסקיהם. ב-18 בספטמבר נתפסו יהודים לשמש בני ערובה בקרב בשרידי כוחות פולנים, ושישה מהם נהרגו בחילופי היריות. בשוך הקרבות החלו הגרמנים בחטיפת יהודים לעבודות כפייה, בסיוע "פולקסדויטשה" מקומי ששמו גאידה.
ב-24 בספטמבר נסוגו הגרמנים מקרסניסטב, והצבא האדום נכנס אליה, אך כעבור שבועיים נסוגו הסובייטים מזרחה אל מעבר לקו הגבול על פי הסכם ריבנטרופ-מולוטוב והגרמנים שבו לקרסניסטב. עם נסיגת הסובייטים התלוו אליהם חלק מיהודי קרסניסטב, בעיקר צעירים.
בתחילת 1940 הוקם בקרסניסטב יודנרט מצומצם של ארבעה חברים, והוא הורחב לאחר זמן מה. בראשו עמד ליפא רייכמן. באביב 1940 הטילו הגרמנים על יהודי קרסניסטב תשלומי כופר והקימו שירות סדר יהודי.
באוגוסט 1940 הוקם גטו בקרסניסטב, ובאוקטובר היו בו כ-1,200 יהודים. בתחילת 1941 הגיעו לקרסניסטב פליטים יהודים מעיירות סמוכות, ומספר יושבי הגטו גדל ל-1,690.
בד בבד החלו הגרמנים להעביר יהודים מהגטו למחנות עבודה במחוז לובלין. בסתיו 1940 נשלחו 60 עובדים מהגטו לבלז'ץ (Belzec) שפעל באותו זמן כמחנה עבודה, ורובם מתו מהתנאים הקשים ומהרעב ששררו בו. בחורף 1941-1940 שולחה עוד קבוצה של יהודים מקרסניסטב לעיירה זקשב (Zakrzew).
עם פרוץ המלחמה בין גרמניה לברית המועצות ביוני 1941 עברו בקרסניסטב יחידות צבא גרמניות שנהגו לרצוח יהודים ברחובות ולבזוז רכוש יהודי. גם יחידות ס"ס שעברו דרך העיירה חטפו יהודים מהרחובות לעבודות כפייה. בחורף 1942-1941 הגיעו לגטו קרסניסטב פליטים יהודים מצ'כוסלובקיה ומאזורי כיבוש שנכללו ברייך הגרמני.
גטו קרסניסטב חוסל ב-12 באפריל 1942: אנשי ס"ס ויחידות עזר אוקראיניות גירשו את כ-2,000 תושביו לאיזביצה (Izbica), שם רוכזו יהודי האזור טרווניקי (Trawniki).
בסוף אוקטובר ובתחילת נובמבר 1942 גורשו רוב יהודי קרסניסטב מאיזביצה למחנה המוות בלז'ץ.