בין שתי מלחמות העולם חיו ברדזין כ-2,900 יהודים, יותר ממחצית מתושבי העיר. רוב יהודי רדזין התפרנסו מתעשייה זעירה וממסחר זעיר. יהודים מקומיים ייסדו ברדזין בתי חרושת למוצרי ברזל, מנסרה וטחנת קמח.
המרכז החסידי הגדול ברדזין, מיסודו של האדמו"ר מרדזין, סייע לכלכלה המקומית: החסידים השתמשו בשירותי האכסניות ובתי האוכל, החנויות ובתי המלאכה.
בעיר פעלו, בצד סניף גדול של אגודת ישראל (ראו ב"קישורים רלוונטיים"), סניף של הבונד ותנועות הנוער שלו, וכן מפלגות ותנועות נוער ציוניות, והתקיימו בה חיי תרבות מגוונים. הילדים התחנכו בתלמוד תורה מסורתי, בבית הספר "בית יעקב" ובבית ספר "תרבות", אך ילדים יהודים רבים, ובעיקר הבנות, למדו בבית הספר הממלכתי המקומי שהיה סגור בשבתות ובימי ראשון.

הגרמנים כבשו את רדזין באמצע ספטמבר 1939. העיר הועברה למשך כשבועיים לשלטון הסובייטים, ועם נסיגתם מזרחה על פי הסכם ריבנטרופ-מולוטוב התלוו אליהם צעירים יהודיים רבים.
בימים הראשונים לכיבוש התעללו אנשי ס"ס ביהודי העיר, החלו לחטוף יהודים לעבודות כפייה ותבעו תשלום כופר.
ב-3 בדצמבר 1939 הגיעו לרדזין יהודים שגורשו מלוברטוב (Lubartów) (ע"ע). בעקבות סיפוריהם נמלטו מרדזין צעירים יהודים רבים וכמה משפחות לשטחים שבשליטת ברית המועצות.
ב-6 בדצמבר 1939 גורשו רוב יהודי רדזין לסלווטיצ'ה (Slawatycze) (ע''ע) הסמוכה, ויהודים מעטים נותרו ברדזין. בפקודת הגרמנים הקים ד' ליכטנשטיין, ראש הקהילה האחרון, יודנרט של תשעה חברים. היודנרט הסדיר יציאת יהודים לעבודות כפייה, ולידו הוקם שירות סדר יהודי. בתחילת 1940 הוחרם רכושם של יהודי רדזין "לטובת הרייך".
באפריל 1940 הושבו לרדזין רוב היהודים שגורשו לסלווטיצ'ה. עמם הובאו לרדזין יהודים מסלווטיצ'ה וממיינדזיז'ץ פודלסקי (Międzyrzec Podlaski) (ע"ע), ומספר היהודים ברדזין הגיע לכ -2,000.
ביולי 1940 נלקחו 300 גברים יהודים מרדזין למחנות עבודה.
בסוף 1940 הוקם ברדזין גטו פתוח. ב-1 בינואר 1941 נצטווה היודנרט למסור את כל הפרוות שברשות היהודים למטה הגסטאפו. אף שהיודנרט מילא אחר הצו, נרצחו כמה בני ערובה.
בסתיו 1941 נסגר הגטו ברדזין. במאי 1942 הגיע מספר תושביו ל-2,071 איש.
בגטו פעלה מחתרת של "השומר הצעיר" ושל תנועות ציוניות אחרות. המחתרת עסקה בפעולות תרבות ובתוך כך התכוננה לבריחה אל היערות ולהקמת יחידה לוחמת. האדמו"ר רבי שמואל שלמה ליינר, מייסד ישיבת "סוד ישרים" ברדזין, קרא לחסידים לברוח ליערות ולא לשתף פעולה עם הגרמנים. הגרמנים רצחו אותו ביוני 1942, עקב הלשנה. כשבאו אנשי הגסטפו לביתו, יצא האדמו"ר לקראתם כשהוא עטוף בטלית ומתפלל. מלווה בחסידיו הבוכים הובל ליינר אל רחבת בית הכנסת ושם הוצא להורג בירי. המשורר יצחק קצנלסון (Itzhak Katzenelson) הנציח את סיפורו בשיר "דאס ליד וועגן ראדז'ינער" (השיר על האדמו"ר של רדזין).
ב-22 בספטמבר 1942 עצרו אנשי גסטפו 200 יהודים ורצחו אותם מחוץ לעיר.

הגטו חוסל בין תחילת אוקטובר ל-16 באוקטובר 1942: אנשי ס"ס, ז'נדרמים גרמנים ושוטרים פולנים גירשו 2,000-1,800 מיושביו בכמה אקציות לטרבלינקה (Treblinka), דרך גטו מיינדזיז'ץ פודלסקי. כ-1,000 מהמגורשים היו אנשים שניסו להסתתר לפני השילוח. רבים ניסו לברוח בקפיצה מהרכבת הנוסעת. היו שנהרגו בקפיצה, ואת רוב היהודים האחרים תפסו תושבים פולנים והסגירום לגרמנים. מעטים הצליחו לברוח ולהצטרף ליחידות פרטיזנים או למצוא מסתור אצל איכרים. קבוצה קטנה של יהודים מרדזין העביד הגסטפו במחנות עבודה.
הפרטיזנים היהודים מרדזין שברחו ליערות התארגנו בכמה קבוצות. מקבוצה של 30 איש בהנהגת יצחק קליינמן נספו 15 לוחמים בפיצוץ; הנותרים ובראשם קליינמן חיסלו קציני גסטפו מרדזין, קציני צבא גרמנים ומשתפי פעולה מקומיים. קבוצת אחרת, בראשות ל' לב ולייזר פנטשאק, פעלה ביערות שבין רדזין לווישניצה (Wisznice) (ע"ע) עם פרטיזנים יהודים מהסביבה, אבל בקיץ 1944 רצחו את חבריה פרטיזנים פולנים מ"ארמיה קריובה" (Armia Krajowa). צעירים יהודים אחרים מרדזין הצטרפו ליחידות פרטיזנים שונות.